Utilizando un tipo de inteligencia artificial conocida como aprendizaje profundo, los investigadores del MIT han descubierto una clase de compuestos que pueden matar una bacteria resistente a los medicamentos que causa más de 10.000 muertes en Estados Unidos cada año.
En un estudio que aparece hoy en Naturalezalos investigadores demostraron que estos compuestos podrían matar a las personas resistentes a la meticilina. Estafilococo aureus (MRSA) cultivado en una placa de laboratorio y en dos modelos de ratón de infección por MRSA. Los compuestos también muestran una toxicidad muy baja contra las células humanas, lo que los convierte en candidatos a fármacos especialmente buenos.
Una innovación clave del nuevo estudio es que los investigadores también pudieron descubrir qué tipo de información estaba utilizando el modelo de aprendizaje profundo para hacer sus predicciones de potencia de los antibióticos. Este conocimiento podría ayudar a los investigadores a diseñar fármacos adicionales que podrían funcionar incluso mejor que los identificados por el modelo.
“La idea aquí fue que pudimos ver lo que estaban aprendiendo los modelos para hacer sus predicciones de que ciertas moléculas serían buenos antibióticos. Nuestro trabajo proporciona un marco que ahorra tiempo y recursos y es mecanísticamente revelador, desde el punto de vista de la estructura química, en formas que no hemos tenido hasta la fecha”, dice James Collins, profesor de Ingeniería y Ciencias Médicas de Termeer. en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT.
Felix Wong, postdoctorado en IMES y el Broad Institute del MIT y Harvard, y Erica Zheng, ex estudiante de posgrado de la Facultad de Medicina de Harvard que fue asesorada por Collins, son los autores principales del estudio, que forma parte del Proyecto Antibióticos-IA. en el MIT. La misión de este proyecto, liderado por Collins, es descubrir nuevas clases de antibióticos contra siete tipos de bacterias mortales, a lo largo de siete años.
Predicciones explicables
MRSA, que infecta a más de 80.000 personas en los Estados Unidos cada año, a menudo causa infecciones de la piel o neumonía. Los casos graves pueden provocar sepsis, una infección del torrente sanguíneo potencialmente mortal.
En los últimos años, Collins y sus colegas de la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud (Clínica Jameel) del MIT han comenzado a utilizar el aprendizaje profundo para intentar encontrar nuevos antibióticos. Su trabajo ha producido fármacos potenciales contra Acinetobacter baumanniiuna bacteria que se encuentra a menudo en los hospitales, y muchas otras bacterias resistentes a los medicamentos.
Estos compuestos se identificaron utilizando modelos de aprendizaje profundo que pueden aprender a identificar estructuras químicas asociadas con la actividad antimicrobiana. Luego, estos modelos examinan millones de otros compuestos, generando predicciones sobre cuáles pueden tener una fuerte actividad antimicrobiana.
Este tipo de búsquedas han resultado fructíferas, pero una limitación de este enfoque es que los modelos son “cajas negras”, lo que significa que no hay forma de saber en qué características basó el modelo sus predicciones. Si los científicos supieran cómo los modelos hacían sus predicciones, les resultaría más fácil identificar o diseñar antibióticos adicionales.
«Lo que nos propusimos hacer en este estudio fue abrir la caja negra», dice Wong. «Estos modelos consisten en una gran cantidad de cálculos que imitan conexiones neuronales, y nadie sabe realmente qué sucede debajo del capó».
Primero, los investigadores entrenaron un modelo de aprendizaje profundo utilizando conjuntos de datos sustancialmente ampliados. Generaron estos datos de entrenamiento probando alrededor de 39.000 compuestos para determinar la actividad antibiótica contra MRSA y luego alimentaron estos datos, además de información sobre las estructuras químicas de los compuestos, en el modelo.
«Se puede representar básicamente cualquier molécula como una estructura química y también decirle al modelo si esa estructura química es antibacteriana o no», dice Wong. “El modelo se entrena con muchos ejemplos como este. Si luego le da cualquier molécula nueva, una nueva disposición de átomos y enlaces, puede indicarle la probabilidad de que se prediga que ese compuesto sea antibacteriano”.
Para descubrir cómo el modelo hacía sus predicciones, los investigadores adaptaron un algoritmo conocido como búsqueda de árbol de Monte Carlo, que se ha utilizado para ayudar a que otros modelos de aprendizaje profundo, como AlphaGo, sean más explicables. Este algoritmo de búsqueda permite que el modelo genere no sólo una estimación de la actividad antimicrobiana de cada molécula, sino también una predicción de qué subestructuras de la molécula probablemente representen esa actividad.
Actividad potente
Para reducir aún más el grupo de fármacos candidatos, los investigadores entrenaron tres modelos de aprendizaje profundo adicionales para predecir si los compuestos eran tóxicos para tres tipos diferentes de células humanas. Al combinar esta información con las predicciones de la actividad antimicrobiana, los investigadores descubrieron compuestos que podrían matar los microbios y al mismo tiempo tener efectos adversos mínimos en el cuerpo humano.
Utilizando esta colección de modelos, los investigadores examinaron alrededor de 12 millones de compuestos, todos los cuales están disponibles comercialmente. A partir de esta colección, los modelos identificaron compuestos de cinco clases diferentes, según las subestructuras químicas dentro de las moléculas, que se predijo que serían activos contra MRSA.
Los investigadores compraron alrededor de 280 compuestos y los probaron contra MRSA cultivado en una placa de laboratorio, lo que les permitió identificar dos, de la misma clase, que parecían ser candidatos a antibióticos muy prometedores. En pruebas en dos modelos de ratón, uno de infección cutánea por MRSA y otro de infección sistémica por MRSA, cada uno de esos compuestos redujo la población de MRSA en un factor de 10.
Los experimentos revelaron que los compuestos parecen matar las bacterias al alterar su capacidad para mantener un gradiente electroquímico a través de sus membranas celulares. Este gradiente es necesario para muchas funciones celulares críticas, incluida la capacidad de producir ATP (moléculas que las células utilizan para almacenar energía). Un candidato a antibiótico que el laboratorio de Collins descubrió en 2020, la halicina, parece funcionar mediante un mecanismo similar, pero es específico de las bacterias gramnegativas (bacterias con paredes celulares delgadas). MRSA es una bacteria Gram positiva, con paredes celulares más gruesas.
«Tenemos pruebas bastante sólidas de que esta nueva clase estructural es activa contra los patógenos grampositivos al disipar selectivamente la fuerza motriz de los protones en las bacterias», afirma Wong. “Las moléculas atacan selectivamente las membranas celulares bacterianas, de una manera que no provoca daños sustanciales en las membranas celulares humanas. Nuestro enfoque de aprendizaje profundo sustancialmente aumentado nos permitió predecir esta nueva clase estructural de antibióticos y permitió descubrir que no es tóxico para las células humanas”.
Los investigadores compartieron sus hallazgos con Phare Bio, una organización sin fines de lucro iniciada por Collins y otros como parte del Proyecto Antibióticos-AI. La organización sin fines de lucro ahora planea realizar un análisis más detallado de las propiedades químicas y el posible uso clínico de estos compuestos. Mientras tanto, el laboratorio de Collins está trabajando en el diseño de candidatos a fármacos adicionales basados en los hallazgos del nuevo estudio, además de utilizar los modelos para buscar compuestos que puedan matar otros tipos de bacterias.
«Ya estamos aprovechando enfoques similares basados en subestructuras químicas para diseñar compuestos de novo y, por supuesto, podemos adoptar fácilmente este enfoque listo para usar para descubrir nuevas clases de antibióticos contra diferentes patógenos», dice Wong.
Además del MIT, Harvard y el Broad Institute, las instituciones que contribuyen al artículo son Integrated Biosciences, Inc., el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica y el Instituto Leibniz de Investigación de Polímeros en Dresde, Alemania. La investigación fue financiada por la Fundación James S. McDonnell, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia, el Programa de Becas Banting, la Fundación Volkswagen, la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y el Instituto Broad. El proyecto Antibiotics-AI está financiado por Audacious Project, Flu Lab, Sea Grape Foundation, Wyss Foundation y un donante anónimo.