Los conjugados de fármacos de anticuerpos (ADC) son medicamentos dirigidos que entregan agentes de quimioterapia a las células cancerosas de representación 3D
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La quimioterapia ha sido durante mucho tiempo una piedra angular del tratamiento del cáncer, salvando millones de vidas.
Pero la industria farmacéutica dice que una clase popular de terapias para el cáncer dirigidas podría algún día reemplazar la quimioterapia y su potencial de efectos secundarios duros en algunos casos. Los conjugados de anticuerpo-drogas (ADC) han dado grandes pasos en los últimos años, como compañías que incluyen AstrazenecaDaiichi Sankyo, Pfizer y Merck están desarrollando medicamentos en el espacio que podrían aliviar los ensayos del tratamiento del cáncer y hacerlos un gran dinero en el proceso.
Los fabricantes de drogas han vertido miles de millones de dólares en ADC en desarrollo. Los medicamentos están diseñados para administrar una potente quimioterapia directamente a las células cancerosas mientras ahorra células sanas. Eso es diferente a la quimioterapia tradicional, que puede afectar ambos tipos de células.
Pero probablemente pasará años antes de que los ADC puedan reemplazar la quimioterapia más ampliamente, y algunos expertos en cáncer externos dicen que la industria farmacéutica todavía tiene más trabajo que hacer para refinar los tratamientos.
«Creo que hemos tenido algunos éxitos en el espacio, pero creo que las primeras esperanzas de que barrerían la necesidad de quimioterapia no se han cumplido hasta ahora», dijo a CNBC el Dr. John Heymach, presidente de la oncología médica torácica/cabeza y cuello en el Centro de Cáncer MD Anderson. «Claramente hay margen de mejora».
Aún así, algunas compañías dicen que los ADC han demostrado la capacidad de reemplazar la quimioterapia en ciertos entornos. Otros fabricantes de drogas dicen que se están acercando al desarrollo de ADC que se pueden usar antes de la quimioterapia, o al menos, aprendiendo de pasos en falso anteriores.
«Estamos liderando el camino hacia el establecimiento de ADC como un enfoque basado en la precisión para reemplazar la quimioterapia clásica», David Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de AstrazenecaEl negocio de oncología, dijo a CNBC.
En parte se refería a los datos prometedores de AstraZeneca compartidos en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2025 en Chicago, donde varias otras compañías también brindaron resultados positivos en ADC existentes y experimentales, o incluso datos que podrían conducir a nuevos estándares en la atención del cáncer.
El edificio de oficinas de la compañía biofarmacéutica AstraZeneca en Shanghai el 23 de mayo de 2024.
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Desde que el primer ADC llegó al mercado en 2000, el campo ha logrado un gran progreso. Ahora se aprueban más de una docena de ADC en los EE. UU., Y algunos se han convertido en una opción de tratamiento preferida o comúnmente utilizada para tumores específicos. Cientos de ADC más están en desarrollo. Las grandes compañías farmacéuticas han recogido muchas de las ADC aprobados y experimentales en acuerdos masivos, como Pfizer’S $ 43 mil millones de la adquisición de Seagen en 2023.
Una variedad de fabricantes de drogas quieren en la exageración, y por una buena razón. Los ADC podrían representar $ 31 mil millones del mercado mundial de cáncer de $ 375 mil millones en 2028, según las estimaciones de la firma de investigación de mercado de medicamentos Evaluate.
Los ADC aún plantean desafíos importantes. Entre ellos, algunos tratamientos pueden liberar la «carga útil» de la quimioterapia tóxica en el torrente sanguíneo demasiado pronto, afectando las células sanas y causando una variedad de efectos secundarios. Algunos expertos en salud dicen que los fabricantes de medicamentos también necesitan identificar las proteínas que causan el cáncer adecuadas para el objetivo y las nuevas cargas útiles para estos medicamentos.
La industria farmacéutica está trabajando para superar estos problemas mediante el desarrollo de ADC de próxima generación y regímenes de combinación. Algunos ADC, como una terapia recién aprobada de Abadapunte a nuevas proteínas, mientras que otras usan nuevas plataformas de enlazador que se controlan mejor cuándo y dónde se libera la carga útil tóxica.
«Ha sido difícil. No hemos optimizado todo perfectamente todavía. Pero creo que el campo todavía está creciendo rápido, y está haciendo mejoras cada año», dijo el Dr. Jeffrey Infante, jefe global de desarrollo clínico temprano, investigación traslacional y oncología en Johnson y Johnsonque tiene varios ADC experimentales.
Gran progreso en ADCS
La mayoría de los ADC consisten en tres componentes: un anticuerpo que se dirige a una proteína que se encuentra en grandes cantidades en la superficie de las células cancerosas, una carga útil de quimioterapia y un enlazador que las conecta. El anticuerpo guía el ADC a la célula cancerosa, y una vez dentro, el enlazador libera la quimioterapia para matar el cáncer desde adentro.
Los ADC más nuevos que lideran el espacio, como Enhertu de AstraZeneca y Daiichi Sankyo, mejoran ese diseño y se están acercando a convertirse en tratamientos estándar para ciertos cánceres.
Enhertu ofrece más quimioterapia por dosis que los ADC más antiguos y utiliza un enlazador inteligente diseñado para liberar el medicamento solo dentro de los tumores. También puede matar células cancerosas cercanas con niveles más bajos de HER-2, la proteína a la que se dirige, un hito importante en oncología.
Modertu está aprobado en los EE. UU. Para tratar ciertos cánceres de seno, pulmón y gástrico, con 2024 ventas de ambas compañías que superan los $ 3.7 mil millones. Nuevos datos presentados At ASCO podría expandir el uso y cambiar de Enhertu cómo se trata el cáncer de mama por primera vez en una década.
Enhertu estancó el crecimiento de un tipo común de cáncer de seno durante más de un año en un ensayo en etapa tardía cuando se usa como tratamiento inicial, y comparó con un régimen estándar que contiene quimioterapia. El estudio combinó a Enhertu con un medicamento llamado pertuzumab como una primera opción para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER-2. Astrazeneca y Daiichi Sankyo están buscando la aprobación para ese uso.
«Estamos moviendo este medicamento antes y antes, y la magnitud del beneficio se vuelve cada vez más grande», dijo Ken Keller, CEO de Daiichi Sankyo y jefe de negocios de oncología. «La esperanza es que podamos moverlo a configuraciones de etapas anteriores donde el objetivo es el curado».
Keller dijo que los resultados y los datos anteriores de Enhertu muestran «Puede reemplazar y eliminar la quimioterapia». Las compañías también planean publicar datos sobre un subconjunto de pacientes en el estudio que tomaron a Modertu solo.
Heymach de MD Anderson dijo que los datos «son el tipo de avance claro y importante que nos gustaría ver con más frecuencia, donde este ADC podría convertirse en la primera opción para los pacientes».
El logotipo de Pfizer se ve en la sede mundial de la compañía en Nueva York el 28 de abril de 2014.
Andrew Kelly | Reuters
Otros ADC también avanzan.
ADCETRIS de Pfizer, que adquirió de SEAGEN, está aprobado como un tratamiento inicial con quimioterapia para ciertos linfomas. Aterrizó en casi $ 1.1 mil millones en ventas en 2024.
Padcev de Pfizer y Astellas Pharma se aprueba con Keytruda de Merck como una terapia de cáncer de vejiga de primera línea, y reservó $ 1.69 mil millones en ventas el año pasado. KeyTruda es un inhibidor de punto de control inmune de gran éxito que bloquea una proteína llamada PD-1, lo que ayuda a las células inmunes a reconocer y matar de manera más efectiva las células cancerosas.
CabezalTrodelvy, un ADC que recibió $ 1.3 mil millones en ingresos en 2024, también llamó la atención en ASCO.
Como tratamiento de primera línea, Trodelvy combinado con Keytruda redujo el riesgo de progresión de la enfermedad en un 35% en pacientes con un tipo agresivo de cáncer de mama en un ensayo en etapa tardía. El estudio examinó a los pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado cuyos tumores expresan PD-L1.
«Lo que demuestran estos estudios es que si reemplaza la quimioterapia con el conjugado de medicamentos de anticuerpos, entonces obtiene una eficacia mejorada y una mayor seguridad», dijo el Dr. Dietmar Berger, director médico de Gilead.
Berger dijo que hay signos tempranos de que la combinación también puede ayudar a los pacientes a vivir más tiempo, pero los datos aún son nuevos. Gilead también está estudiando Trodelvy como un tratamiento de primera línea en otro tipo de cáncer de mama y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Obstáculos hacia el desarrollo de las drogas
Los datos de ASCO fueron una victoria para Gilead después de los recientes contratiempos para Trodelvy.
En octubre, Gilead sacó a Trodelvy del mercado del cáncer de vejiga en los Estados Unidos después de los resultados decepcionantes en un ensayo destinado a confirmar su beneficio. En enero de 2024, Trodelvy falló un ensayo de fase tres en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Berger dijo que ese es un desafío para desarrollar ADC: la efectividad puede variar según el tipo de cáncer, por lo que algunos pacientes pueden beneficiarse de un medicamento más que otros.
«Debe aprender de los diferentes estudios y ver las poblaciones exactas que podrían beneficiarse», dijo Berger, y agregó que el desarrollo de los cánceres no es «lineal».
La oficina de Gilead Sciences se ve en Oceanside, California, el 29 de abril de 2020.
Mike Blake | Reuters
Fabricante de drogas británicas Gsk También está aprendiendo de sus pasos en falso. La compañía retiró su ADC de cáncer de sangre, Blenrep, de los mercados de todo el mundo en 2022 después de que falló en un estudio destinado a verificar su beneficio.
Pero Blenrep ahora es reaprobado en el Reino Unido, con una decisión de EE. UU. Debido el 23 de julio.
El director comercial de GSK, Luke Miels, dijo que la compañía tuvo que «volver al tablero de dibujo» para revivir a Blenrep, lo que implicó construir un equipo con una experiencia ADC más profunda y reevaluar la dosis.
BluRrep, cuando se combina con otras terapias, ha tenido éxito en dos estudios clave en pacientes con cáncer de sangre tratados previamente. Bajo su aprobación original, se usó por sí solo. GSK también presentó datos en ASCO que muestra el efecto secundario principal de Blenrep (visión borrosa en aproximadamente 1 de cada 3 pacientes) es reversible y manejable con una dosis más baja o espaciada.
La compañía espera hasta £ 3 mil millones ($ 3.97 mil millones) en las ventas anuales de BluRep anuales. También está estudiando la droga como un tratamiento de primera línea, lo que podría agregar a ese pronóstico de ingresos, dijo Miels.
Mientras tanto, Merck y Daiichi Sankyo enfrentan un nuevo obstáculo para una droga que están desarrollando.
En mayo, retiraron su solicitud de EE. UU. Para un ADC dirigido a HER-3 después de que no pudo extender la supervivencia general en un ensayo de cáncer de pulmón en etapa tardía.
Descartaron la aplicación a pesar de que el ADC cumplió con el objetivo principal del estudio el año pasado: retrasar la progresión tumoral en comparación con la quimioterapia en pacientes previamente tratados para un cierto cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La droga es uno de los tres ADC que Merck está desarrollando conjuntamente con Daiichi Sankyo, ya que se prepara para el próximo vencimiento de la patente de Keytruda.
Marjorie Green, jefe de desarrollo clínico global de Merck, dijo que las compañías están aprendiendo de «lo que funcionó y lo que no» y aún invirtiendo completamente en la refinación del medicamento, con planes de probarlo en ensayos de cáncer de mama en etapas tardías.
Los medicamentos intentan innovar ADC
Otras compañías están tratando de hacer olas en el espacio ADC con nuevos enfoques para las drogas.
Abbvie, por ejemplo, está desarrollando con éxito ADC con nuevos objetivos de proteínas que causan cáncer. La compañía en mayo obtuvo la aprobación de los Estados Unidos para el primer ADC dirigido a una proteína llamada C-MET, que se puede encontrar en niveles altos en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y se asocia con una baja probabilidad de recuperación o mejora.
Un letrero se encuentra fuera de una instalación de Abbvie en Cambridge, Massachusetts.
Brian Snyder | Reuters
Pero la compañía también publicó varios resultados de ensayos en un producto de próxima generación que podría convertirse en un ADC C-MET mejor en clase, dijo Pedro Valencia, vicepresidente de estrategia y ejecución de tuberías de tumores sólidas de la compañía. Lo llamó el resultado de años de ajustar la plataforma ADC de la compañía para «llegar a ese punto óptimo».
AbbVie también liberó datos sobre su ADC dirigido a SEZ6, una proteína única que se sobreexpresa en tumores neuroendocrinos como el cáncer de pulmón de células pequeñas, pero no en el tejido sano normal, dijo Valencia. Ese ADC ha demostrado tasas de respuesta que son dos o tres veces más que la quimioterapia en esos tumores, dijo.
Mientras tanto, Bristol Myers Squibb está desarrollando un ADC biespecífico, dijo el director médico de la compañía, Samit Hirawat. Esos están diseñados para apuntar a dos proteínas diferentes, o partes de una proteína, en las células cancerosas para hacer que el medicamento sea más preciso y efectivo.
A través de una asociación con la compañía china Systimmune, Bristol Myers Squibb está desarrollando un medicamento que golpea EGFR y HER-3, ambos comunes en múltiples cánceres.
Hirawat dijo que el medicamento conlleva más quimioterapia por dosis que los ADC más antiguos y utiliza un enlazador que parece ayudar a evitar un efecto secundario común de los tratamientos rivales llamados Interstiti. Enfermedad de AL pulmonar, un grupo de afecciones que causan cicatrices pulmonares. Se está realizando un ensayo de fase tres en el cáncer de mama triple negativo, con más estudios en etapa tardía planificados.
Hirawat dijo que la compañía también está explorando las cargas útiles que no son de chemoterapia para mejorar la eficacia y la seguridad. Eso incluye degradadores de proteínas, que eliminan las proteínas que causan cáncer en lugar de bloquearlas.
Eli Lilly También está desarrollando ADC con cargas útiles de no chemoterapia, dijo Jake Van Naarden, presidente de Lilly Oncology. Dijo que los nuevos tipos de cargas útiles podrían ayudar a los pacientes que recaída en los ADC existentes, reduciendo sus «cánceres de recién crecientes» nuevamente de «una manera duradera».
La Dra. Jennifer Suga, copresidenta del programa nacional de cáncer de pulmón de Kaiser Permanente, dijo que desarrollar cargas útiles alternativas será crucial, ya que las células cancerosas pueden volverse «resistentes» a las utilizadas en los ADC actuales.
Eli Lilly también está utilizando la tecnología de enlace de Mablink, adquirida en 2023, para ayudar a sus ADC a permanecer en el cuerpo por más tiempo y alcanzar los tumores de manera más efectiva.
El Centro de Biotecnología Lilly en San Diego, California, el 1 de marzo de 2023.
Mike Blake | Reuters
En ASCO, Eli Lilly lanzó los primeros datos humanos en un ADC que utiliza ese vinculador y apunta al receptor de folato alfa, una proteína comúnmente encontrada en el cáncer de ovario. El ADC aprobado de Abbvie, Elahere, ya se dirige a esa proteína.
Pero Eli Lilly espera que su droga pueda tener menos efectos secundarios, dijo Van Naarden. En el juicio temprano, la compañía no observó ningún efecto relacionado con los ojos vinculados a otros ADC.
«Avancemos un par de años, según lo que estamos viendo en nuestros laboratorios, creo que verás una tonelada más diversidad y una tonelada más innovación que utiliza lo que el campo ha aprendido», dijo David Hyman, director médico de Eli Lilly.
J&J espera destacarse enfocándose en el cáncer de próstata, donde tiene una profunda experiencia.
El ADC principal J&J adquirió del AMBRX apunta a PSMA, una proteína común en los tumores de próstata. Actualmente no hay ADC aprobados con ese objetivo. Infante dijo que ADC tiene una plataforma de enlazador «muy estable» y puede emparejarse con una prueba de diagnóstico existente, lo que permite a la compañía identificar fácilmente a los pacientes elegibles para el medicamento.
Las combinaciones son clave
La quimioterapia probablemente no desaparecerá por completo y aún podría ofrecer «beneficios importantes» como una opción de tratamiento posterior en algunos casos, según Heymach de MD Anderson. Pero él y los fabricantes de medicamentos esperan que se usen más ADC para tratar tumores sólidos, cánceres que se forman como masas en órganos como los pulmones, senos u ovarios, antes de la quimioterapia durante la próxima década.
Heymach dijo que «combinaciones más efectivas» de ADC y otros medicamentos podrían ayudar a establecer más ADC como opciones de tratamiento a través de una gama más amplia de cánceres.
Pfizer cree que los inhibidores del punto de control inmune como Keytruda son un partido particularmente prometedor para sus ADC, dijo el director científico de la compañía, Chris Boshoff.
Los ADC de Pfizer, construidos en su plataforma Vedotin, hacen más que solo matar las células tumorales. Boshoff dijo que también desencadenan la muerte celular inmunogénica, un proceso que envía señales de angustia para alertar al sistema inmune y entrenarlo para que reconozca y ataque células cancerosas similares.
Eso prepara el escenario para que los inhibidores del punto de control hagan su trabajo aún más efectivamente, lo que es liberar los «frenos» en el sistema inmunitario del cuerpo y ayudarlo a montar un ataque más fuerte contra el cáncer. Juntos, crean un puñetazo único: los ADC matan el cáncer y sonan la alarma, mientras que los inhibidores del punto de control permiten que el sistema inmunitario ataque completamente.
«Cuando las combinamos, vemos mayores tasas de respuesta, una mayor supervivencia libre de progresión, y en los casos en que hemos probado, un aumento en la supervivencia general», dijo Boshoff, refiriéndose a medidas de efectividad del tratamiento del cáncer.
En ASCO, Pfizer compartió datos temprano pero alentadores en dos ADC basados en vedotinas en combinación con KeyTRUDA. Eso incluye uno dirigido a una proteína que se encuentra comúnmente en los cánceres de pulmón llamado integrina B6 y otra orientada PD-L1. Boshoff dijo que los resultados respaldan los ensayos en etapa tardía este año en esas combinaciones en ciertos cánceres.
Pfizer también está apostando por un enfoque combinado ADC con un medicamento por el que obtuvo los derechos a través de un acuerdo de licencia con la compañía china 3SBIO: un fármaco de anticuerpos biespecífico dirigido a PD-L1 y VEGF.
Biontech es bancar el enfoque de combinación similar con su fármaco de anticuerpos biespecífico que se dirige a esas mismas dos proteínas. Bristol Myers Squibb dijo en junio que pagará $ 1.5 mil millones en tarifas iniciales para desarrollar en codemigue ese producto.
El logotipo de BionTech se muestra en el Laboratorio de Investigación de BionTech para vacunas individualizadas contra el cáncer en Mainz, Alemania, el 27 de julio de 2023.
Wolfgang Rattay | Reuters
Biontech en abril lanzó los primeros datos tempranos para respaldar ese enfoque de combinación, pero también tendrá que demostrar cada uno de sus cuatro ADC como tratamientos en solitario en los juicios, dijo la directora comercial Annemarie Hanekamp.
Ella dijo que BionTech cree que los ADC podrían tomar el lugar de la quimioterapia tradicional. Pero la compañía también espera que su fármaco de anticuerpos biespecífico pueda servir como una versión mejorada de las inmunoterapias que solo se dirigen a PD-1, como el opdivo de Keytruda y Bristol Myers Squibb.
«Luego podemos combinar estos dos poderes juntos y eso es realmente emocionante», dijo Hanekamp, y señaló que BionTech tiene múltiples pruebas sobre el enfoque de combinación en curso.
En J&J, Infante dijo que la compañía planea ser la primera en probar un ADC en combinación con uno de sus compromisos de células T: un tipo de inmunoterapia que dirige a las células inmunes a reconocer y matar las células cancerosas. La compañía se está preparando para comenzar a inscribir pacientes en ensayos en ese régimen de combinación, dijo.
