Los investigadores del MIT han desarrollado un nuevo marco teórico para estudiar los mecanismos de las interacciones de tratamiento. Su enfoque permite a los científicos estimar de manera eficiente cómo las combinaciones de tratamientos afectarán a un grupo de unidades, como las células, lo que permite a un investigador realizar menos experimentos costosos mientras recopila datos más precisos.
Como ejemplo, para estudiar cómo los genes interconectados afectan el crecimiento de las células cancerosas, un biólogo podría necesitar usar una combinación de tratamientos para atacar múltiples genes a la vez. Pero debido a que podría haber miles de millones de combinaciones potenciales para cada ronda del experimento, elegir un subconjunto de combinaciones para probar podría sesgar los datos que genera su experimento.
Por el contrario, el nuevo marco considera el escenario en el que el usuario puede diseñar eficientemente un experimento imparcial al asignar todos los tratamientos en paralelo y puede controlar el resultado ajustando la velocidad de cada tratamiento.
Los investigadores del MIT teóricamente demostraron una estrategia casi óptima en este marco y realizaron una serie de simulaciones para probarla en un experimento multirondeo. Su método minimizó la tasa de error en cada instancia.
Esta técnica podría algún día ayudar a los científicos a comprender mejor los mecanismos de enfermedades y desarrollar nuevos medicamentos para tratar el cáncer o los trastornos genéticos.
«Hemos introducido un concepto en el que las personas pueden pensar más mientras estudian la forma óptima de seleccionar tratamientos combinatorios en cada ronda de un experimento. Nuestra esperanza es que esto pueda usarse algún día para resolver preguntas biológicamente relevantes», dice el estudiante graduado Jiaqi Zhang, un compañero de Eric y Wendy Schmidt Center y co-líder de un autor de un documento experimental.
Se une en el periódico por la co-líder Divya Shyamal, una estudiante de MIT; y la autora senior Caroline Uhler, profesora de ingeniería de Andrew y Erna Viterbi en EEC y el Instituto del MIT para Datos, Sistemas y Sociedad (IDSS), quien también es director del Centro Eric y Wendy Schmidt e investigador del Laboratorio del MIT para Sistemas de Información y Decisión (LIDS). La investigación se presentó recientemente en la Conferencia Internacional sobre Aprendizaje Autor.
Tratamientos simultáneos
Los tratamientos pueden interactuar entre sí de manera compleja. Por ejemplo, un científico que intenta determinar si un cierto gen contribuye a un síntoma de enfermedad particular puede tener que apuntar a varios genes simultáneamente para estudiar los efectos.
Para hacer esto, los científicos usan lo que se conoce como perturbaciones combinatorias, donde aplican múltiples tratamientos a la vez al mismo grupo de células.
«Las perturbaciones combinatorias le darán una red de alto nivel de cómo interactúan los diferentes genes, lo que proporciona una comprensión de cómo funciona una célula», explica Zhang.
Dado que los experimentos genéticos son costosos y requieren mucho tiempo, el científico tiene como objetivo seleccionar el mejor subconjunto de combinaciones de tratamiento para probar, lo cual es un fuerte desafío debido a la gran cantidad de posibilidades.
Elegir un subconjunto subóptimo puede generar resultados sesgados centrándose solo en combinaciones que el usuario seleccionó por adelantado.
Los investigadores del MIT abordaron este problema de manera diferente al observar un marco probabilístico. En lugar de centrarse en un subconjunto seleccionado, cada unidad toma aleatoriamente combinaciones de tratamientos basados en los niveles de dosificación especificados por el usuario para cada tratamiento.
El usuario establece los niveles de dosificación en función del objetivo de su experimento, tal vez este científico quiere estudiar los efectos de cuatro fármacos diferentes en el crecimiento celular. El enfoque probabilístico genera datos menos sesgados porque no restringe el experimento a un subconjunto predeterminado de tratamientos.
Los niveles de dosificación son como probabilidades, y cada célula recibe una combinación aleatoria de tratamientos. Si el usuario establece una dosis alta, es más probable que la mayoría de las células tomen ese tratamiento. Un subconjunto más pequeño de células ocupará ese tratamiento si la dosis es baja.
«A partir de ahí, la pregunta es ¿cómo diseñamos las dosis para que podamos estimar los resultados con la mayor precisión posible? Aquí es donde entra nuestra teoría», agrega Shyamal.
Su marco teórico muestra la mejor manera de diseñar estas dosis para que uno pueda aprender más sobre la característica o rasgo que están estudiando.
Después de cada ronda del experimento, el usuario recopila los resultados y alimenta los que vuelve al marco experimental. Expulsará la estrategia de dosificación ideal para la próxima ronda, y así sucesivamente, adaptando activamente la estrategia en múltiples rondas.
Optimizar las dosis, minimizar el error
Los investigadores demostraron que su enfoque teórico genera dosis óptimas, incluso cuando los niveles de dosificación se ven afectados por un suministro limitado de tratamientos o cuando el ruido en los resultados experimentales varía en cada ronda.
En las simulaciones, este nuevo enfoque tuvo la tasa de error más baja al comparar los resultados estimados y reales de los experimentos multirondeos, superando dos métodos de referencia.
En el futuro, los investigadores quieren mejorar su marco experimental para considerar la interferencia entre las unidades y el hecho de que ciertos tratamientos pueden conducir a un sesgo de selección. También les gustaría aplicar esta técnica en un entorno experimental real.
«Este es un nuevo enfoque para un problema muy interesante que es difícil de resolver. Ahora, con este nuevo marco en la mano, podemos pensar más sobre la mejor manera de diseñar experimentos para muchas aplicaciones diferentes», dice Zhang.
Esta investigación es financiada, en parte, por el Programa Avanzado de Oportunidades de Investigación de Pregrado en MIT, Apple, los Institutos Nacionales de Salud, la Oficina de Investigación Naval, el Departamento de Energía, el Centro Eric y Wendy Schmidt en el Broad Institute, y un Premio de Investigador Simons.
