Usando un algoritmo de inteligencia artificial, investigadores del MIT y la Universidad McMaster han identificado un nuevo antibiótico que puede matar un tipo de bacteria que es responsable de muchas infecciones resistentes a los medicamentos.
Si se desarrolla para su uso en pacientes, el fármaco podría ayudar a combatir Acinetobacter baumannii, una especie de bacteria que a menudo se encuentra en los hospitales y puede provocar neumonía, meningitis y otras infecciones graves. El microbio también es una de las principales causas de infecciones en soldados heridos en Irak y Afganistán.
“Acinetobacter puede sobrevivir en los picaportes y equipos de los hospitales durante largos períodos de tiempo, y puede adquirir genes de resistencia a los antibióticos de su entorno. Ahora es muy común encontrar A. baumannii aislados que son resistentes a casi todos los antibióticos”, dice Jonathan Stokes, ex postdoctorado del MIT que ahora es profesor asistente de bioquímica y ciencias biomédicas en la Universidad McMaster.
Los investigadores identificaron el nuevo fármaco de una biblioteca de casi 7000 posibles compuestos farmacológicos utilizando un modelo de aprendizaje automático que entrenaron para evaluar si un compuesto químico inhibirá el crecimiento de A. baumannii.
«Este hallazgo respalda aún más la premisa de que la IA puede acelerar y expandir significativamente nuestra búsqueda de nuevos antibióticos», dice James Collins, profesor de Ingeniería y Ciencias Médicas de Termeer en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT. “Estoy emocionado de que este trabajo muestre que podemos usar la IA para ayudar a combatir patógenos problemáticos como A. baumannii.”
Collins y Stokes son los autores principales del nuevo estudio, que aparece hoy en naturaleza química biología. Los autores principales del artículo son los estudiantes graduados de la Universidad McMaster, Gary Liu y Denise Catacutan, y el recién graduado de McMaster, Khushi Rathod.
Descubrimiento de medicamento
Durante las últimas décadas, muchas bacterias patógenas se han vuelto cada vez más resistentes a los antibióticos existentes, mientras que se han desarrollado muy pocos antibióticos nuevos.
Hace varios años, Collins, Stokes y la profesora del MIT Regina Barzilay (quien también es autora del nuevo estudio), se propusieron combatir este creciente problema mediante el uso del aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial que puede aprender a reconocer patrones en una gran cantidad de cantidades de datos. Collins y Barzilay, que codirigen la Clínica Abdul Latif Jameel de Aprendizaje Automático en Salud del MIT, esperaban que este enfoque pudiera usarse para identificar nuevos antibióticos cuyas estructuras químicas son diferentes de cualquier medicamento existente.
En su demostración inicial, los investigadores entrenaron un algoritmo de aprendizaje automático para identificar estructuras químicas que podrían inhibir el crecimiento de E. coli. En una pantalla de más de 100 millones de compuestos, ese algoritmo produjo una molécula que los investigadores llamaron halicin, en honor al sistema ficticio de inteligencia artificial de «2001: A Space Odyssey». Esta molécula, demostraron, podría matar no sólo E. coli pero varias otras especies bacterianas que son resistentes al tratamiento.
“Después de ese documento, cuando demostramos que estos enfoques de aprendizaje automático pueden funcionar bien para tareas complejas de descubrimiento de antibióticos, dirigimos nuestra atención a lo que percibo como el enemigo público número 1 para las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos, que es Acinetobacter”, dice Stokes.
Para obtener datos de entrenamiento para su modelo computacional, los investigadores primero expusieron A. baumannii crecido en un plato de laboratorio a cerca de 7.500 compuestos químicos diferentes para ver cuáles podrían inhibir el crecimiento del microbio. Luego introdujeron la estructura de cada molécula en el modelo. También le dijeron al modelo si cada estructura podía inhibir el crecimiento bacteriano o no. Esto permitió que el algoritmo aprendiera características químicas asociadas con la inhibición del crecimiento.
Una vez que se entrenó el modelo, los investigadores lo usaron para analizar un conjunto de 6.680 compuestos que no había visto antes, que provenían del Centro de Reutilización de Medicamentos del Instituto Broad. Este análisis, que tomó menos de dos horas, arrojó unos cientos de resultados principales. De estos, los investigadores eligieron 240 para realizar pruebas experimentales en el laboratorio, centrándose en compuestos con estructuras diferentes a las de los antibióticos existentes o moléculas de los datos de entrenamiento.
Esas pruebas arrojaron nueve antibióticos, incluido uno que era muy potente. Este compuesto, que originalmente se exploró como un medicamento potencial para la diabetes, resultó ser extremadamente efectivo para matar A. baumannii pero no tuvo efecto sobre otras especies de bacterias, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, estafilococo aureusy resistentes a los carbapenémicos enterobacterias.
Esta capacidad de destrucción de “espectro estrecho” es una característica deseable para los antibióticos porque minimiza el riesgo de que las bacterias propaguen rápidamente la resistencia contra el fármaco. Otra ventaja es que el fármaco probablemente evitaría las bacterias beneficiosas que viven en el intestino humano y ayudaría a suprimir infecciones oportunistas como Clostridium difficile.
“Los antibióticos a menudo deben administrarse sistémicamente, y lo último que desea hacer es causar disbiosis significativa y exponer a estos pacientes ya enfermos a infecciones secundarias”, dice Stokes.
Un mecanismo novedoso
En estudios en ratones, los investigadores demostraron que el fármaco, al que llamaron abaucin, podría tratar infecciones de heridas causadas por A. baumannii. También demostraron, en pruebas de laboratorio, que funciona contra una variedad de fármacos resistentes. A. baumannii cepas aisladas de pacientes humanos.
Otros experimentos revelaron que el fármaco mata las células al interferir con un proceso conocido como tráfico de lipoproteínas, que las células utilizan para transportar proteínas desde el interior de la célula hasta la envoltura celular. En concreto, el fármaco parece inhibir LolE, una proteína implicada en este proceso.
Todas las bacterias gramnegativas expresan esta enzima, por lo que los investigadores se sorprendieron al descubrir que la abaucina es tan selectiva para atacar A. baumannii. Ellos plantean la hipótesis de que ligeras diferencias en cómo A. baumannii realiza esta tarea podría explicar la selectividad de la droga.
“Aún no hemos finalizado la adquisición de datos experimentales, pero creemos que es porque A. baumannii hace el tráfico de lipoproteínas un poco diferente que otras especies Gram-negativas. Creemos que es por eso que tenemos esta actividad de espectro reducido”, dice Stokes.
El laboratorio de Stokes ahora está trabajando con otros investigadores en McMaster para optimizar las propiedades medicinales del compuesto, con la esperanza de desarrollarlo para su uso eventual en pacientes.
Los investigadores también planean usar su enfoque de modelado para identificar antibióticos potenciales para otros tipos de infecciones resistentes a los medicamentos, incluidas las causadas por estafilococo aureus y Pseudomonas aeruginosa.
La investigación fue financiada por el Centro David Braley para el Descubrimiento de Antibióticos, la Fundación de la Familia Weston, el Proyecto Audacious, el Instituto de Transformación Digital C3.ai, la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud, el Descubrimiento DTRA de Contramedidas Médicas contra Nuevos y Emerging Threats, el programa DARPA Accelerated Molecular Discovery, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Genome Canada, la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad McMaster, la Familia Boris, una Beca Marshall y el programa de Investigación Ambiental y Biológica del Departamento de Energía.
