Para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los antibióticos pueden ser una espada de doble filo. Los medicamentos de amplio espectro a menudo recetados para brotes intestinales pueden matar microbios útiles junto con los dañinos, a veces empeorando los síntomas con el tiempo. Al luchar contra la inflamación intestinal, no siempre quieres llevar un mazo a una pelea de cuchillos.
Los investigadores del Laboratorio de Informática e Inteligencia Artificial del MIT (CSAIL) y la Universidad McMaster han identificado un nuevo compuesto que adopta un enfoque más específico. La molécula, llamada enterololina, suprime un grupo de bacterias relacionadas con los brotes de enfermedad de Crohn mientras deja el resto del microbioma en gran medida intacto. Usando un modelo de IA generativo, el equipo mapeó cómo funciona el compuesto, un proceso que generalmente lleva años pero se aceleró aquí a solo meses.
«Este descubrimiento habla de un desafío central en el desarrollo de antibióticos», dice Jon Stokes, autor senior de un nuevo artículo sobre el trabajo, profesor asistente de bioquímica y ciencias biomédicas en McMaster, y afiliada de investigación de la clínica Abdul Latif Jameel de MIT para el aprendizaje automático en salud. «El problema no es encontrar moléculas que maten bacterias en un plato: hemos podido hacerlo durante mucho tiempo. Un obstáculo importante es descubrir lo que esas moléculas realmente hacen dentro de las bacterias. Sin ese entendimiento detallado, no puede desarrollar estos antibióticos en etapa temprana en terapias seguras y efectivas para los pacientes».
Enterololin es un paso hacia los antibióticos de precisión: tratamientos diseñados para noquear solo las bacterias que causan problemas. En los modelos de ratones de inflamación similar a Crohn, el fármaco se concentró Exhibieron fríouna bacteria que vive en el intestino que puede empeorar las bengalas, al tiempo que deja a la mayoría de los otros residentes microbianos intactos. Los ratones administrados por enterololina se recuperaron más rápido y mantuvieron un microbioma más saludable que los tratados con vancomicina, un antibiótico común.
Afectando el mecanismo de acción de un fármaco, el objetivo molecular que se une dentro de las células bacterianas, normalmente requiere años de minuciosos experimentos. El laboratorio de Stokes descubrió enterololin utilizando un enfoque de detección de alto rendimiento, pero determinar su objetivo habría sido el cuello de botella. Aquí, el equipo recurrió a Diffdock, un modelo de IA generativo desarrollado en CSAIL por el estudiante de doctorado del MIT, Gabriele Corso y la profesora del MIT, Regina Barzilay.
Diffdock fue diseñado para predecir cómo las moléculas pequeñas encajan en los bolsillos de unión de proteínas, un problema notoriamente difícil en la biología estructural. Los algoritmos de acoplamiento tradicionales buscan a través de posibles orientaciones utilizando reglas de puntuación, a menudo produciendo resultados ruidosos. En su lugar, la diferencia enmarca el acoplamiento como un problema de razonamiento probabilístico: un modelo de difusión refina iterativamente las conjeturas hasta que converge en el modo de unión más probable.
«En solo un par de minutos, el modelo predijo que enterololina se une a un complejo de proteínas llamado Lolcde, que es esencial para transportar lipoproteínas en ciertas bacterias», dice Barzilay, quien también co-lídera en la clínica Jameel. «Esa fue una ventaja muy concreta, una que podría guiar los experimentos, en lugar de reemplazarlos».
El grupo de Stokes luego puso esa predicción a la prueba. Usando las predicciones de diffdock como un GPS experimental, primero evolucionaron mutantes resistentes a la enterololina de E. coli En el laboratorio, que reveló que los cambios en el ADN del mutante se asignaron a Lolcde, precisamente donde la diferencia había predicho enterololina para unirse. También realizaron secuenciación de ARN para ver qué genes bacterianos encendieron o apagaban cuando se expusieron al fármaco, y se usaron CRISPR para derribar selectivamente la expresión del objetivo esperado. Todos estos experimentos de laboratorio revelaron interrupciones en las vías ligadas al transporte de lipoproteínas, exactamente lo que había predicho el difunto.
«Cuando ves el modelo computacional y los datos de laboratorio húmedo que apuntan al mismo mecanismo, es cuando comienzas a creer que has descubierto algo», dice Stokes.
Para Barzilay, el proyecto destaca un cambio en cómo se usa AI en las ciencias de la vida. «Se ha tratado de una gran cantidad de uso de IA en el descubrimiento de fármacos de buscar espacio químico, identificando nuevas moléculas que podrían ser activas», dice ella. «Lo que estamos mostrando aquí es que la IA también puede proporcionar explicaciones mecanicistas, que son críticas para mover una molécula a través de la tubería de desarrollo».
Esa distinción es importante porque los estudios del mecanismo de acción son a menudo un paso importante que limita la tasa en el desarrollo de fármacos. Los enfoques tradicionales pueden llevar de 18 meses a dos años, o más, y cuestan millones de dólares. En este caso, el equipo MIT -MCMaster redujo la línea de tiempo a aproximadamente seis meses, a una fracción del costo.
Enterololin todavía se encuentra en las primeras etapas del desarrollo, pero la traducción ya está en marcha. La compañía spinout de Stokes, Stoked Bio, ha autorizado el compuesto y está optimizando sus propiedades para el uso humano potencial. El trabajo temprano también está explorando derivados de la molécula contra otros patógenos resistentes, como Klebsiella pneumoniae. Si todo va bien, los ensayos clínicos podrían comenzar en los próximos años.
Los investigadores también ven implicaciones más amplias. Los antibióticos de espectro estrecho se han buscado durante mucho tiempo como una forma de tratar las infecciones sin daño colateral al microbioma, pero han sido difíciles de descubrir y validar. Las herramientas de IA como Diffdock podrían hacer que ese proceso sea más práctico, permitiendo rápidamente una nueva generación de antimicrobianos específicos.
Para los pacientes con Crohn y otras afecciones inflamatorias intestinales, la perspectiva de un medicamento que reduce los síntomas sin desestabilizar el microbioma podría significar una mejora significativa en la calidad de vida. Y en el panorama general, los antibióticos de precisión pueden ayudar a abordar la creciente amenaza de la resistencia antimicrobiana.
«Lo que me emociona no es solo este compuesto, sino la idea de que podemos comenzar a pensar en el mecanismo de aclaración de acción como algo que podemos hacer más rápido, con la combinación correcta de IA, intuición humana y experimentos de laboratorio», dice Stokes. «Eso tiene el potencial de cambiar la forma en que abordamos el descubrimiento de drogas para muchas enfermedades, no solo de Crohn».
«Uno de los mayores desafíos para nuestra salud es el aumento de las bacterias antimicrobianas resistentes a los antimicrobianos que evaden incluso nuestros mejores antibióticos», agrega Yves Brun, profesor de la Universidad de Montreal y profesor emérito emérito de la Universidad de Indiana Bloomington, que no participó en el documento. «La IA se está convirtiendo en una herramienta importante en nuestra lucha contra estas bacterias. Este estudio utiliza una combinación poderosa y elegante de métodos de IA para determinar el mecanismo de acción de un nuevo candidato antibiótico, un paso importante en su desarrollo potencial como terapéutico».
Corso, Barzilay y Stokes escribieron el artículo con los investigadores de McMaster Denise B. Catacutan, Vian Tran, Jeremie Alexander, Yeganeh Yousefi, Megan Tu, Stewart McLellan y Dominique Tertigas y profesores Jakob Magolan, Michael Surette, Eric Brown y Brian Coombes. Su investigación fue apoyada, en parte, por la Weston Family Foundation; el Centro David Braley para el descubrimiento de antibióticos; los Institutos Canadienses de Investigación de Salud; el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá; M. y M. Heersink; Institutos Canadienses para la Investigación de Salud; Premio a la beca de posgrado de Ontario; La Clínica Jameel; y el descubrimiento de contramedidas médicas de la agencia de reducción de amenazas de defensa de los Estados Unidos contra el programa de amenazas nuevas y emergentes.
Los investigadores publicaron datos de secuenciación en repositorios públicos y publicaron el código DiffDock-L abiertamente en GitHub.
