Cada año, los expertos en salud globales se enfrentan a una decisión de alto riesgo: ¿qué cepas de influenza deberían entrar en la próxima vacuna estacional? La elección debe hacerse con meses de anticipación, mucho antes de que comience la temporada de gripe, y a menudo puede parecer una carrera contra el reloj. Si las cepas seleccionadas coinciden con las que circulan, la vacuna probablemente será altamente efectiva. Pero si la predicción está apagada, la protección puede disminuir significativamente, lo que lleva a una enfermedad (potencialmente prevenible) y a la tensión en los sistemas de atención médica.
Este desafío se hizo aún más familiar para los científicos en los años durante la pandemia Covid-19. Piense en la hora (y una y otra vez), cuando surgieron nuevas variantes justo cuando se implementaban vacunas. La influenza se comporta como un primo similar y ruidoso, mutando constantemente e impredeciblemente. Eso hace que sea difícil mantenerse a la vanguardia y, por lo tanto, más difícil de diseñar vacunas que sigan siendo protectoras.
Para reducir esta incertidumbre, los científicos del Laboratorio de Informática e Inteligencia Artificial del MIT (CSAIL) y la Clínica MIT Abdul Latif Jameel para el aprendizaje automático en salud se propusieron hacer que la selección de vacunas sea más precisa y menos dependiente de las conjeturas. Crearon un sistema de IA llamado Vaxseer, diseñado para predecir cepas de gripe dominantes e identificar a los candidatos de vacuna más protectores, con meses de anticipación. La herramienta utiliza modelos de aprendizaje profundo entrenados en décadas de secuencias virales y resultados de pruebas de laboratorio para simular cómo podría evolucionar el virus de la gripe y cómo responderán las vacunas.
Los modelos de evolución tradicional a menudo analizan el efecto de las mutaciones de aminoácidos individuales de forma independiente. «Vaxseer adopta un modelo de lenguaje de proteínas grande para aprender la relación entre el dominio y los efectos combinatorios de las mutaciones», explica Wenxian Shi, un estudiante de doctorado en el Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática del MIT, investigador de CSAIL, y autor principal de un nuevo artículo sobre el trabajo. «A diferencia de los modelos de lenguaje de proteínas existentes que asumen una distribución estática de las variantes virales, modelamos cambios de dominio dinámico, lo que lo hace más adecuado para virus en rápida evolución como la influenza».
Un informe de acceso abierto sobre el estudio se publicó hoy en Medicina de la naturaleza.
El futuro de la gripe
Vaxseer tiene dos motores de predicción del núcleo: uno que estima cómo es probable que cada cepa viral se propague (dominio) y otro que estima cuán efectivamente una vacuna neutralizará esa tensión (antigenicidad). Juntos, producen una puntuación de cobertura prevista: una medida prospectiva de qué tan bien es probable que se desempeñe una vacuna determinada contra futuros virus.
La escala de la puntuación podría ser de un negativo infinito a 0. Cuanto más cerca sea la puntuación a 0, mejor será la coincidencia antigénica de las cepas de vacuna con los virus circulantes. (Puedes imaginarlo como el negativo de algún tipo de «distancia»).
En un estudio retrospectivo de 10 años, los investigadores evaluaron las recomendaciones de Vaxseer contra las hechas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para dos subtipos principales de gripe: A/H3N2 y A/H1N1. Para A/H3N2, las elecciones de Vaxseer superaron a la OMS en nueve de cada 10 temporadas, basadas en puntajes de cobertura empírica retrospectiva (una métrica sustituta de la efectividad de la vacuna, calculada a partir del dominio observado de las últimas temporadas y resultados experimentales de HI). El equipo usó esto para evaluar las selecciones de vacunas, ya que la efectividad solo está disponible para las vacunas que realmente se dan a la población.
Para A/H1N1, superó o coincidió con la OMS en seis de 10 temporadas. En un caso notable, para la temporada de gripe 2016, Vaxseer identificó una cepa que no fue elegida por la OMS hasta el año siguiente. Las predicciones del modelo también mostraron una fuerte correlación con las estimaciones de efectividad de la vacuna en el mundo real, según lo informado por los CDC, la red de vigilancia de los practicantes centinela de Canadá y el programa I-MOVE de Europa. Los puntajes de cobertura predichos de Vaxseer se alinearon estrechamente con los datos de salud pública sobre enfermedades relacionadas con la gripe y visitas médicas prevenidas por la vacunación.
Entonces, ¿cómo exactamente Vaxseer da sentido a todos estos datos? Intuitivamente, el modelo primero estima qué tan rápido se extiende una cepa viral con el tiempo usando un modelo de lenguaje de proteína, y luego determina su dominio al tener en cuenta la competencia entre las diferentes cepas.
Una vez que el modelo ha calculado sus ideas, están conectados a un marco matemático basado en algo llamado ecuaciones diferenciales ordinarias para simular la propagación viral con el tiempo. Para la antigenicidad, el sistema estima qué tan bien funcionará una tensión de vacuna dada en una prueba de laboratorio común llamada ensayo de inhibición de hemaglutinación. Esto mide cuán efectivamente los anticuerpos pueden inhibir el virus de la unión a los glóbulos rojos humanos, que es un proxy ampliamente utilizado para la coincidencia antigénica/antigenicidad.
Evolución generalizada
«Al modelar cómo evolucionan los virus y cómo las vacunas interactúan con ellos, las herramientas de IA como Vaxseer podrían ayudar a los funcionarios de salud a tomar decisiones mejores y más rápidas, y mantener un paso adelante en la carrera entre infección e inmunidad», dice Shi.
Vaxseer actualmente se centra solo en la proteína HA del virus de la gripe (hemaglutinina), el antígeno principal de la influenza. Las versiones futuras podrían incorporar otras proteínas como NA (neuraminidasa) y factores como el historial inmune, las limitaciones de fabricación o los niveles de dosificación. La aplicación del sistema a otros virus también requeriría grandes conjuntos de datos de alta calidad que rastrean tanto la evolución viral como las respuestas inmunes, datos que no siempre están disponibles públicamente. Sin embargo, el equipo está trabajando actualmente en los métodos que pueden predecir la evolución viral en los regímenes bajos que se basan en las relaciones entre las familias virales.
«Dada la velocidad de la evolución viral, el desarrollo terapéutico actual a menudo se queda atrás. Vaxseer es nuestro intento de ponerse al día», dice Regina Barzilay, profesora distinguida de IA y salud en MIT, líder de Jameel Clinic e Investigador principal de CSAIL.
«Este documento es impresionante, pero lo que me emociona quizás aún más es el trabajo continuo del equipo para predecir la evolución viral en entornos bajos de datos», dice el profesor asistente Jon Stokes del Departamento de Bioquímica y Ciencias Biomédicas de la Universidad McMaster en Hamilton, Ontario. «Las implicaciones van mucho más allá de la influenza. Imagine poder anticipar cómo las bacterias resistentes a los antibióticos o los cánceres resistentes a los fármacos podrían evolucionar, los cuales pueden adaptarse rápidamente. Este tipo de modelado predictivo abre una nueva forma de pensar poderoso sobre cómo cambian las enfermedades, dándonos la oportunidad de mantener una vez un paso adelante y el diseño de intervenciones clínicas antes de escapar se convierte en un problema importante».
Shi y Barzilay escribieron el artículo con el MIT CSAIL Postdoc Jeremy Wohlwend ’16, Meng ’17, PhD ’25 y el reciente afiliado de CSAIL Menghua Wu ’19, Meng ’20, PhD ’25. Su trabajo fue apoyado, en parte, por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa de EE. UU. Y la Clínica MIT Jameel.
