Con la ayuda de la inteligencia artificial, los investigadores del MIT han diseñado antibióticos nuevos que pueden combatir dos infecciones difíciles de tratar: Neisseria Gonorrhoeae y resistente a múltiples fármacos Staphylococcus aureus (MRSA).
Utilizando algoritmos de IA generativos, el equipo de investigación diseñó más de 36 millones de compuestos posibles y los seleccionó computacionalmente para propiedades antimicrobianas. Los principales candidatos que descubrieron son estructuralmente distintos de los antibióticos existentes, y parecen funcionar mediante mecanismos nuevos que interrumpen las membranas de las células bacterianas.
Este enfoque permitió a los investigadores generar y evaluar compuestos teóricos que nunca antes se habían visto, una estrategia que ahora esperan aplicar para identificar y diseñar compuestos con actividad contra otras especies de bacterias.
«Estamos entusiasmados con las nuevas posibilidades que se abre este proyecto para el desarrollo de antibióticos. Nuestro trabajo muestra el poder de la IA desde el punto de vista del diseño de medicamentos y nos permite explotar espacios químicos mucho más grandes que anteriormente eran inaccesibles», dice James Collins, profesor de ingeniería médica y ciencia de MIT en el Instituto de MIT para la ingeniería médica y las ciencias (IMES) y el departamento de ingeniería biológica.
Collins es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Celúla. Los autores principales del artículo son MIT Postdoc Aarti Krishnan, ex postdocs Melis Anahtar ’08 y Jacqueline Valeri PhD ’23.
Explorando el espacio químico
En los últimos 45 años, la FDA ha aprobado unas pocas docenas de nuevos antibióticos, pero la mayoría de estos son variantes de antibióticos existentes. Al mismo tiempo, la resistencia bacteriana a muchas de estas drogas ha estado creciendo. A nivel mundial, se estima que las infecciones bacterianas resistentes a las drogas causan casi 5 millones de muertes por año.
Con la esperanza de encontrar nuevos antibióticos para combatir este creciente problema, Collins y otros en el proyecto Antibióticos-AI del MIT han aprovechado el poder de la IA para evaluar enormes bibliotecas de los compuestos químicos existentes. Este trabajo ha arrojado varios candidatos a drogas prometedores, incluidas la halicina y la abaucina.
Para desarrollar ese progreso, Collins y sus colegas decidieron expandir su búsqueda en moléculas que no se pueden encontrar en ninguna biblioteca química. Al usar IA para generar moléculas hipotéticamente posibles que no existen o no se han descubierto, se dieron cuenta de que debería ser posible explorar una diversidad mucho mayor de compuestos de medicamentos potenciales.
En su nuevo estudio, los investigadores emplearon dos enfoques diferentes: primero, dirigieron los algoritmos generativos de IA para diseñar moléculas basadas en un fragmento químico específico que mostró actividad antimicrobiana y, en segundo lugar, permiten que los algoritmos generen libremente moléculas, sin tener que incluir un fragmento específico.
Para el enfoque basado en fragmentos, los investigadores buscaron identificar moléculas que pudieran matar N. Gonorrhoeaeuna bacteria gramnegativa que causa gonorrea. Comenzaron ensamblando una biblioteca de aproximadamente 45 millones de fragmentos químicos conocidos, que consisten en todas las combinaciones posibles de 11 átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, cloro y azufre, junto con fragmentos del espacio fácilmente accesible (real) de esmaltación.
Luego, seleccionaron la biblioteca utilizando modelos de aprendizaje automático que el laboratorio de Collins ha entrenado previamente para predecir la actividad antibacteriana contra N. Gonorrhoeae. Esto dio como resultado casi 4 millones de fragmentos. Se redujeron ese grupo eliminando cualquier fragmento previsto para ser citotóxicos a las células humanas, mostraron pasivos químicos y se sabía que eran similares a los antibióticos existentes. Esto los dejó con aproximadamente 1 millón de candidatos.
«Queríamos deshacernos de cualquier cosa que pareciera un antibiótico existente, para ayudar a abordar la crisis de resistencia antimicrobiana de una manera fundamentalmente diferente. Al aventurarse en áreas subexploradas de espacio químico, nuestro objetivo era descubrir nuevos mecanismos de acción», dice Krishnan.
A través de varias rondas de experimentos adicionales y análisis computacionales, los investigadores identificaron un fragmento que llamaron F1 que parecía tener actividad prometedora contra N. Gonorrhoeae. Usaron este fragmento como base para generar compuestos adicionales, utilizando dos algoritmos de IA generativos diferentes.
Uno de esos algoritmos, conocidos como mutaciones químicamente razonables (CREM), funciona comenzando con una molécula particular que contiene F1 y luego generando nuevas moléculas agregando, reemplazando o eliminando átomos y grupos químicos. El segundo algoritmo, F-VAE (autoencoder variacional basado en fragmentos) toma un fragmento químico y lo convierte en una molécula completa. Lo hace aprendiendo patrones de cómo se modifican comúnmente los fragmentos, en función de su retraimiento en más de 1 millón de moléculas de la base de datos ChemBL.
Esos dos algoritmos generaron alrededor de 7 millones de candidatos que contenían F1, que los investigadores luego examinaron computacionalmente para su actividad N. Gonorrhoeae. Esta pantalla produjo alrededor de 1,000 compuestos, y los investigadores seleccionaron 80 de ellos para ver si podían ser producidos por proveedores de síntesis química. Solo dos de estos podrían sintetizarse, y uno de ellos, llamado NG1, fue muy efectivo para matar N. Gonorrhoeae En un plato de laboratorio y en un modelo de ratón de infección por gonorrea resistente a las drogas.
Experimentos adicionales revelaron que NG1 interactúa con una proteína llamada LPTA, un nuevo objetivo fármaco involucrado en la síntesis de la membrana externa bacteriana. Parece que el fármaco funciona al interferir con la síntesis de membrana, que es fatal para las células.
Diseño sin restricciones
En una segunda ronda de estudios, los investigadores exploraron el potencial de usar IA generativa para diseñar libremente moléculas, utilizando bacterias gram-positivas, S. aureus como su objetivo.
Nuevamente, los investigadores usaron Crem y VAE para generar moléculas, pero esta vez sin restricciones más que las reglas generales de cómo los átomos pueden unirse para formar moléculas químicamente plausibles. Juntos, los modelos generaron más de 29 millones de compuestos. Luego, los investigadores aplicaron los mismos filtros que hicieron al N. Gonorrhoeae candidatos, pero enfocándose en S. aureuseventualmente reduciendo la piscina a unos 90 compuestos.
Pudieron sintetizar y probar 22 de estas moléculas, y seis de ellas mostraron una fuerte actividad antibacteriana contra los fármacos resistentes a S. aureus cultivado en un plato de laboratorio. También descubrieron que el principal candidato, llamado DN1, era capaz de eliminar un resistente a la meticilina S. aureus (MRSA) Infección de la piel en un modelo de ratón. Estas moléculas también parecen interferir con las membranas de células bacterianas, pero con efectos más amplios no se limitan a la interacción con una proteína específica.
Phare Bio, una organización sin fines de lucro que también forma parte del proyecto Antibiotics-AI, ahora está trabajando para modificar aún más NG1 y DN1 para que sean adecuados para pruebas adicionales.
«En una colaboración con Phare Bio, estamos explorando análogos, además de trabajar en el avance de los mejores candidatos preclínicamente, a través del trabajo de química medicinal», dice Collins. «También estamos entusiasmados por aplicar las plataformas que Aarti y el equipo han desarrollado hacia otros patógenos bacterianos de interés, especialmente Mycobacterium tuberculosis y Pseudomonas aeruginosa. »
La investigación fue financiada, en parte, por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa de EE. UU., Los Institutos Nacionales de Salud, el Proyecto Audaz, Flu Lab, la Fundación Sea Grape, Rosamund Zander y Hansjorg Wyss para la Fundación WYSS, y un donante anónimo.
